 「てんかん診療のお作法」
〜 てんかん診療に関して一言 〜
 ヒント８２：
「概観：抗てんかん薬の副作用」
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抗てんかん薬は、通常の薬剤と異なり、１０年､２０年と長期間にわたり服薬するお薬です。
そのため、主作用以上に、副作用に対する配慮が重要になってきます。
しかし、薬剤の添付文書は、どれを見ても、同じような副作用が、同じように記載されていて、特徴が判りません。
これは、新薬が発売される際、監督官庁が、「添付文書には既存同効薬剤で確認されている副作用は一通り記載しておくように」と甚だお役所的要求をするため、と言われています。
重箱の隅をつつくようなケチをつける、一部マスコミやクレーマーに対する配慮と考えられますが、一般国民にとっては、新薬の副作用の特徴が希釈され、判りにくくされるという不利益が生じています。
そこで、今回は、他剤と比較して、その薬剤に特徴的な副作用に絞って、記載することにします。
これまで、私が、抗てんかん薬の副作用に関して、具体的な記載を避けてきましたのは、いろいろ書いてしまうといわゆる「語弊(ごへい、誤解を招く恐れ)」があるからです。
しかし、今回記載する副作用はすべて、私が実際体験したり、同僚から見聞きしたものですので、頻度はさておき事実ではあります。
といっても、極力トラブルは避けたいので、薬剤名は、すべて一般名のみとしておきます。
ご面倒をおかけしますが、具体的な製品名は、各自でお調べください。
順番は、日本の国内市場に登場した順です。
１．旧来の抗てんかん薬で、主薬になれるもの(処方を仕切れる薬剤)
01）フェノバルビタール phenobarbital(ＰＢ)
本邦では、内服薬としては、1944年(昭和19年)1月に登場した抗てんかん薬で、部分発作にも全般発作にも有効なオールラウンドプレーヤー的な薬剤です。
何と言っても特徴的な副作用は「眠気」です。
私が研修医の頃読んだ欧米のテキストでは「副作用は少なく、唯一眠気である」と書かれていました。
実際、眠気以外、血液検査で引っかかる副作用もほとんどなく、妊婦さんが服薬された際の胎児への影響も少ないとされています。
医師の側からすれば、無難で使いやすいお薬です。
現在の防衛医療の立場から言えば(将来評価基準が変われば何とも言えませんが)、最も訴訟のリスクの少ない薬剤、と言えるかもしれません。
そのため、小児科領域では、熱性けいれんの再発予防にも気軽に使われています。
しかし、患者さんの立場から言えば、唯一の「眠気」が問題なのです。
眠気は、患者さんのＱＯＬ(生活の質)を低下させる大きな要因の一つだからです。
私がてんかんセンターに勤務していた頃、入院しておられたお子さんで、フェノバルビタールを漸減中止して、ＩＱ(知能指数)が３０上昇した患者さんがみえました。
岐阜に来てから、フェノバルビタールを中止して、ＤＱ(発達指数)が５０上昇した幼児の患者さんもみえました。
ＩＱやＤＱが、３０〜５０ポイントも変化すると別人です。
精神機能が、少なくとも１〜２割低下する可能性は、覚悟して使わなければならない、というところでしょうか。
小児や老人、脳損傷例(脳外傷後、脳腫瘍術後、無酸素性脳症後、脳炎後、発達障害など)では、眠気ではなく「脱抑制」となり、興奮しやすい(過敏性)、落ち着きがない(多動性)などの症状として、現れることがあります。
02）フェニトイン phenytoin(ＰＨＴ)
1944年(昭和19年)10月登場の抗てんかん薬で、部分発作や症候性全般てんかんの全般性強直発作にも有効です。
最強の抗てんかん薬と言えるかもしれません。
通常の使用量で眠気は来ませんが、過量投与で、めまい・ふらつきなどが現れます。
これらの症状は、ほぼフェニトインの血中濃度に応じ、20μg/mlで眼振、30μg/mlで失調、40μg/mlで嗜眠というように現れるため、血中濃度を測定しておけば、管理可能です。
しかし、やっかいなのは、フェニトインは、他の抗てんかん薬と異なり、血中濃度が投与量に比例しないため、少量の投与量変更で、血中濃度が急激に変化していることがあることです。
特徴的な副作用は、美容的なもので、「多毛」と「歯肉増殖」です。
小脳プルキンエ(Purkinje)細胞脱落による小脳失調症も、現れるとやっかいですが、頻度は多くありません。
多いはずなのに、何故か放置されていることの多い副作用で、「肝機能障害」があります。
患者さんは、医師から「多少肝機能が悪くても、発作が止まってる方がよいでしょう」と言われ、辛抱している方が多いようです。
しかし、肝臓にとっては、嗜好品のお酒による肝機能障害と、治療上必要な薬剤による肝機能障害との区別はありません。
結局、肝臓は、慢性アルコール中毒(いわゆるアル中)患者さんと同じ運命(薬剤性肝炎→肝硬変→肝臓癌)をたどる危険性があります。
Ａ医科大学のＫ教授は、「抗てんかん薬処方からフェニトインを如何に抜くかが、最近の抗てんかん薬治療の重要なテーマの一つ」と言っておられますが、その通りだと思います。
当院にて、肝機能障害改善目的で、フェニトインを他剤に変更された患者さんは、治療歴１０〜４０年と様々でしたが、肝硬変まで進行していなかったため、全員無事肝機能は正常化されました。
03）プリミドン primidone(ＰＲＭ)
1956年(昭和31年)1月本邦登場の抗てんかん薬で、難治性の複雑部分発作を標的とし、玄人好みの薬剤です。
プリミドンとしての作用と、一部(１５〜２０％)が代謝(酸化)されてフェノバルビタールに変化しての作用との二段構えなので、副作用は、フェノバルビタールをイメージされれば宜しいか、と思います。
しかし、「眠気」は、フェノバルビタールよりは軽い印象です。
04）エトスクシミド ethosuximide(ＥＳＭ)
1964年(昭和39年)9月登場の抗てんかん薬で、欠神治療薬(抗欠神発作薬)です。
弱点は、欠神にしか効かないことです。
副作用としては、しつこい「シャックリ」が、中毒の初期症状として、よく言われていますが、こわい副作用は、「出血傾向(血小板減少)」です。
この血小板減少に伴う出血傾向は、あとで出てくるバルプロ酸ナトリウムも同様で、欠神治療薬に共通する副作用です。
血液検査で、小まめにチェックするしか対策はありません。
05）カルバマゼピン carbamazepine(ＣＢＺ)
本邦では、1966年(昭和41年)3月に登場した抗てんかん薬で、部分発作用の薬剤です。
フェニトインが、諸々の副作用で、嫌われるようになったため、現在、世界中のてんかん治療ガイドラインで、部分発作用第一選択薬となっています。
一番人気の部分発作治療薬ですから、概して副作用は少ないのですが、まれに不耐性者がいるので、要注意です。
相性が悪いと、「眠気」「鎮静」「脱抑制」が起こります。
そして意外に多いのが、「薬疹(発疹)」です。
そこで、海外では、改良型のオクスカルバゼピン(oxcarbazepine)への移行が進んでいるとも言われています。(国内の治験も最終段階に入ってきているようです)
もう一つ、副作用というよりは、使用上の弱点ですが、一回投与時の有効持続時間が短いので、１日２〜３回の服薬が必要になります。
「１日１回(夕のみ)」の投与方法が採れないということは、眠気の来る可能性のある薬剤にとっては、不利です。
これに対して海外では、徐放剤型が発売されていますが、国内では採用されていません。
１日１回服薬と１日２〜３回服薬とによる、患者さんのＱＯＬ(生活の質)や服薬継続性への影響の差について、日本の医療従事者は鈍感だということでしょうか。
残念なことです。
06）バルプロ酸ナトリウム sodium valproate(ＶＰＡ)
本邦では、1975年(昭和50年)3月に登場した大物抗てんかん薬です。
フェニトインが、部分発作用抗てんかん薬の雄であるとするならば、このバルプロ酸ナトリウムは、全般発作用抗てんかん薬の雄です。
そのため、発作型が複数ある、レンノックス･ガストー症候群やドラッベ症候群、その他の症候性全般てんかんなどに、フェニトインと併用して使われることが多いのですが、「両雄並び立たず」で、併用するとお互い相手の血中濃度を下げ合い、併用させない方が効果を発揮させやすいというのも、よく経験するところです。
さて、副作用ですが、基本的には、ほとんどなくて無難ですが、特徴的なものとしては、「食欲増加」「抜け毛」「血小板減少(出血傾向)」です。
それ以前の抗てんかん薬に比べ、患者さん自身への副作用が少なく、多くの症例に使われたため、却って、最近では、次世代への影響が、問題になってきています。
まずは、妊婦さんが服用している場合、他剤に比べ、胎児に「二分脊椎」を生じさせる危険性が高くなることが問題になり、これは、葉酸の予防投与により回避できる、となりました。
次に、新生児のＩＱ(知能指数)が低くなるという研究が発表されましたが、これは、母のＩＱが調査されていないため、結論の信頼性に対して、意見が分かれています。
以前は、「まあ、どちらにしても、小児科領域で使用するには問題ないだろう」と考えられていたのですが、最近では、卵巣への影響が取りざたされ、初潮前から配慮が必要という意見も出始め、小児科でも安穏としていられない状況になっています。
こちらは、カルバマゼピンと異なり、比較的早い段階から徐放剤型が登場しましたので、徐放錠や徐放顆粒を使い、血中濃度の日内変動の幅を狭くするというのが、女性に投与する際のお作法になっています。
２．主に副薬として使われる薬剤(処方で脇薬として使われる薬剤)
07）ジアゼパム diazepam(ＤＺＰ)
本邦では、1964年(昭和39年)11月発売のベンゾジアゼピン系薬剤です。
まずは、精神安定剤として登場しました。
ガストー先生が、てんかん重積状態(重延状態)の治療に、注射薬を静脈注射で使用し、非常に有効であったのを機に、いつの間にやら、注腸・内服・坐薬で使用されるようになりました。
あとから登場する、ニトラゼパム・クロナゼパム・クロバザムも同じベンゾジアゼピン系薬剤ですので、副作用に関しては、ひとまとめに考えられた方が宜しいかと思います。
他剤に比べて、ベンゾジアゼピン系薬剤の特徴的な副作用は、「眠気」「脱抑制」「筋力低下」と「気道分泌物増多」です。
ベンゾジアゼピン系経口抗てんかん薬４種の使い分けの目安は、「眠気」です。
大まかに比較しますと、ニトラゼパム＞ジアゼパム＞クロナゼパム＝クロバザム、といった感じでしょうか。
弱点は、耐性が出来易いことと、減量時に、「睡眠・覚醒リズムの乱れ」「情緒不安定」を来し易いこと。
しかも、この反動症状(反跳症状とも言う、一種の禁断症状)のピークは中止後数週間経過して、忘れかけた頃から出てきます。
08）ニトラゼパム nitrazepam(ＮＺＰ)
本邦では、1967年(昭和42年)3月発売のベンゾジアゼピン系薬剤です。
まずは、睡眠導入剤として登場しました。
09）クロナゼパム clonazepam(ＣＺＰ)
本邦では、1981年(昭和56年)1月発売のベンゾジアゼピン系薬剤です。
「眠気の来ないベンゾジアゼピン系薬剤」として登場しました。
その「眠気が来ない」が罪作りで、つい過量投与に気づくのが遅れ、「多動」ないしは「問題行動(非抑制行動)」を引き起こす場合があります。
３．新規抗てんかん薬(一般に、ゾニサミド以降登場した薬剤を指します)
10）ゾニサミド zonisamide(ＺＮＳ)
1989年(平成元年)6月登場、唯一の「国産」抗てんかん薬です。
他剤に比べて、特徴的な副作用は、「意欲の低下」と「発汗減少に伴う体温上昇」。
意欲の低下は、「食欲低下」に止まっているうちは、使えますが、「喚語困難(話したい言葉が思いつかない)」や「抑鬱(よくうつ)状態(何もしたくない)」が出てくるとどれだけ有効でも、使用を諦めざるを得なくなります。
発汗減少は、使用開始の１年目が問題なだけで、２年目からは、汗が出るようになるようです。
11）クロバザム clobazam(ＣＬＢ)
本邦では、2000年(平成12年)5月発売のベンゾジアゼピン系薬剤です。
クロナゼパムに次ぎ、最初から、ベンゾジアゼピン系の正式な抗てんかん薬として登場しました。
クロナゼパムに比べ、「眠気が来やすい」とか、そのため逆に「多動や問題行動が出にくい」とか言われますが、若干主観的で、医師の間でも意見の分かれるところです。
12）ガバペンチン gabapentin(ＧＢＰ)
本邦2006年(平成18年)9月発売の抗てんかん薬です。
てんかん発作抑制力としては、概して非力ですが、妊婦さんが服薬した際の胎児への影響は、現在使われている抗てんかん薬の中で最も少ない、と言われています。
あと、鎮痛薬(痛み止め)としては定評があり、従来から三叉神経痛の治療薬として使われているカルバマゼピンと比べても、鎮痛効果は非常に強いと言われていますので、発作後頭痛の強いタイプのてんかんには有効かもしれません。
副作用は、「眠気」です。
弱点としては、効果持続時間が短いため、１日３回の服薬を必要とすることです。
13）トピラマート tpiramate(ＴＰＭ)
本邦2007年(平成19年)9月発売の新規抗てんかん薬です。
てんかん発作抑制力としては、新規抗てんかん薬の中で、最強と言われています。
副作用は、ゾニサミドに似ていて、「意欲の低下」と「発汗減少」です。
意欲の低下は、「食欲の低下」で始まることが多く、これは、食欲が無くなるというよりは、「以前よりも早く満腹になる」という形をとることが多く、ダイエットには都合が良いようです。
14）ラモトリギン lamotrigine(ＬＴＧ)
本邦2008年(平成20年)12月発売の新規抗てんかん薬です。
眠気が少なく、部分発作にも全般発作にも有効で、バルプロ酸ナトリウムに取って代わる薬剤と期待されています。
胎児への影響も、ガバペンチンに次いで安全とされていて、女性に使いやすい抗てんかん薬です。
副作用は、「薬疹(発疹)」です。
薬疹と言えば、リスクは、カルバマゼピンの方が高そうですが、出た場合の一気に全身に広がる「重症度」と、対策として使い始め８週間漸次増量しなければならない「煩わしさ」が、普及の妨げになっています。
外来の忙しい医師にとっては、使いにくい薬剤かもしれません。
15）レベチラセタム levetiracetam(ＬＥＶ)
国内における新規抗てんかん薬の中では、最も新しい2010年(平成22年)9月発売です。
薬理学的半減期が短く、漸次増量が短期間で済むため、非常に使いやすい薬剤と言われています。
そのため、海外抗てんかん薬シェア第一位、世界で最も多く使われている抗てんかん薬とも言われていますが、その持続時間の短さのため、１日２回以上の服薬が必要とされます。
海外では、すでに徐放剤型が発売されていますが、先程カルバマゼピンの所で触れたように、我が国の医療現場では、それを必要とする風土がありませんので、メーカー側も「日本で徐放剤を発売する予定はない」そうです。
副作用は「眠気」ですが、個人差がありますので、まずは、使ってみられることだと思います。
その際、徐放剤型があると、「分１(夕のみ)」で始められ、多少眠気が来ても、睡眠時間と重なり、凌ぎやすいので、徐放剤が発売されないことは非常に残念です。
早い段階で徐放剤型が登場したバルプロ酸ナトリウムとは、対照的な印象です。
また、その「眠気」は、フェノバルビタールのような素直な眠気ではなく、いらいら(いらつき)のような「攻撃的な眠気」と表現される専門家も見られます。
以上、主な抗てんかん薬の副作用を一通り見てきましたが、重要なことは、副作用の知識をいくら増やしたところで、発作抑制には役立たないということです。
副作用出現を早めに察知するため、副作用の知識・情報を増やしておくことは大切です。
しかし、結局の所、副作用は、出てから考えるべきものです。
そうしませんと、主作用を見極めることができません。
いくら副作用が少なくても、効果(主作用)の発揮されない処方では、てんかん発作は止まりません。
副作用情報ばかり増やして、薬剤に対する不安のため、５年､１０年同じ処方を続けている、患者さんや患者さんのご家族にお会いすることがあります。
本当は、現在の発作に対する特効薬が手に入るような状況になっていても、「あの副作用も心配、この副作用も不安」とばかり、てんかん発病時の担当医が選んだ薬剤を黙々と続けておられる患者さんやご家族です。
フェノバルビタールのように多くの人に眠気を起こさせる薬剤でも、発作型にピッタリ合っていて特効薬的に有効な患者さんにとっては、「眠気の来ない、却って頭の中がすっきりと晴れ渡る」薬剤として作用します。
情報過多で「食わず嫌い」に陥らないような注意も必要です。
抗てんかん薬処方の調整に限ったことではありませんが、知識や情報というものは、より良い状況を得るために利用するものであって、過剰な知識や情報に振り回され、不安のコレクター(蒐集家)になってはいけません。
この項終了
平成２４年１月２日(月)：公開
岐阜のてんかん専門クリニック、なかむらクリニック：提供
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